Pharmacie galénique
vétérinaire spéciale
1 - Formes administrées par
voie orale.
1 -
1 Les formes solides destinées
à la voie
orale
1 – 1 – 1 -
Les formes solides contenant une poudre libre
1 – 1 - 2 –
Les formes solides contenant une poudre agglomérée
1 – 1
– 3 - les
bolus
1 – 2
- les formes semi-consistantes
administrées par voie orale
1 – 3 – Les formes liquides administrées
par voie orale
1- 4 - les
formes destinées à la muqueuse bucco-dentaire
2 -
Les formes parentérales
2 – 1 - Les formes liquides :
2 – 2 - Les formes solides :
2 – 3 – Le conditionnement
des formes injectables
2 – 4 - Intolérances locales et générales
2 – 4 – 1 - Les intolérances locales
2 – 4 – 2 - Les
intolérances générales
3 - Les formes destinées à la voie rectale
4 - Formes administrées par voie vaginale
5 - Les
formes intramammaires
6 - Les
formes ophtalmiques
7 - Les
formes administrées par voie respiratoire
8
- Administration cutanée
8 – 1 - Structure
de la peau et distribution du
PA
8 – 2 - Les formes galéniques destinées à être appliquée sur la peau
8 – 2 – 1 - Quelques définitions
8 – 2 – 2 - Les formes cutanées
8 – 3 -
Conditionnement des poudres
cutanées, des liquides cutanés
et des pommades
8
– 3 – 1 – tubes
et pots
8 – 3 – 2 –
les formes pressurisées
8 – 3 – 3 – les
matrices de polymère
8 – 3 – 4 - les timbres
cutanés
9 - Les médicaments homéopathiques
9 – 1 – définitions
9 – 2 - Déconcentration
9 – 2
– 1 – Dilutions
9 –
2 – 2 – Triturations
9 – 3 – l’imprégnation
9 – 3 – 1 – les
supports
9
– 3 – 2 – l’imprégnation
Pharmacie galénique vétérinaire spéciale
Il est possible d’aborder la pharmacie galénique en utilisant
des classifications différentes. On peut classer les médicaments :
* en fonction de l’espèce animale soignée
(médicaments pour le chien, pour le chat…)
* en fonction de la forme galénique (pommade,
comprimé, solution…)
* en fonction de l’aspect physique (solide,
semi-consistant, liquide…)
* en fonction de la voie d’administration
(orale, rectale, cutanée…)
* en fonction la pharmacocinétique (effet
local, systémique, immédiat, retard, prolongé…)
Aucune classification n’est idéale, chacune présente
des inconvénients et des avantages. Dans cette présentation des différents
médicaments disponibles en pharmacie vétérinaire, nous avons choisi de
présenter ces derniers en fonction de la voie d’administration. Mais nous
sommes tout à fait conscient qu’une même forme galénique peut être administrée
par des voies différentes (ex : pommade cutanée, pommade ophtalmique,
pommade auriculaire, pommade mammaire, pommade rectale, pommade vaginale).
Ainsi, quand une forme aura été définie pour une voie d’administration, nous
nous contenterons de la cité dans les autres utilisations.
Il y a environ 2 600 spécialités répertoriées dans
le Dictionnaire des Médicaments Vétérinaires, éditions 1997 sur cédérom. Ces
spécialités se répartissent de la façon suivante :
Dans cette présentation, nous insisterons plus
particulièrement sur les formes spécifiques de la pharmacie vétérinaire et sur
certaines définitions de formes galéniques. Le vétérinaire est un professionnel
du médicament, il doit utiliser les termes corrects désignant les différentes
formes galéniques. Il doit également connaître les caractéristiques des
formulations. Ainsi, grâce à ses connaissances, il pourra choisir, parmi les
différentes formulations d’un même PA, celle qui répond le mieux à son objectif
thérapeutique.
Cette partie est complémentaire à la partie
«pharmacie galénique générale» qui envisage la fabrication des médicaments et
l’étude des excipients. Il est nécessaire de comprendre et de connaître la
première partie pour aborder efficacement cette présentation. Enfin, la
formulation d’un PA peut influencer son devenir dans l’organisme, il est
conseillé de consulter son cours de biopharmacie pour apprécier pleinement les
limites et les avantages des différentes voies d’administrations et des différentes
formes pharmaceutiques (biodisponibilité, bioéquivalence…).
Il est important de noter que les noms des formes
pharmaceutiques sont attribués par les industriels et que parfois les
appellations choisies sont fantaisistes (ex Virbac qui qualifie Duowin® de
«line on» et non pas de «pour on» ; les sphérulites® qui sont en fait des
vésicules multilamellaires). Certaines sont définies par la pharmacopée
française et européenne, ou par l’Académie Nationale de Pharmacie (voir par
exemple le dictionnaire des sciences pharmaceutiques et biologiques) alors que
d’autres sont retenues par l’usage mais pas par les structures académiques
(ex : oblet, « spot on », bolus).
1 - Formes administrées par voie orale
La voie orale est la principale voie d’administration
des médicaments utilisée en médecine vétérinaire. Il est possible d’administrer
par voie orale des formes solides, semi-consistantes ou liquides.
1 - 1 Les formes
solides destinées à la voie orale
L’élément de base des formes solides administrées par voie orale est la poudre. La poudre (du latin pulverem, accusatif de pulvis) est le résultat de la fragmentation en éléments de taille inférieure à 1,25 µm, d’un produit ou d’un matériau solide sans que cette opération fasse subir des modifications de propriétés. Avant son utilisation, il est indispensable de vérifier les qualités techniques de la poudre : granulométrie, uniformité de teneur et masse.
A la place de la poudre, c’est à dire des particules pulvérulentes, il est possible d’utiliser des microparticules (microsphères ou microcapsules) ou des grains de poudre. Les microparticules sont des sphères dont le diamètre est inférieur à 1 mm, généralement le diamètre moyen est égal à 200 µm, composé au moins du PA et d’un polymère (nous verrons en TP un protocole de préparation). Les grains de poudres sont obtenus par agglomération des particules pulvérulentes suivie d’un tamisage. Les microparticules et les grains sont préférés aux poudres pulvérulentes car ils ont une densité plus importante ce qui leur confère des propriétés rhéologiques recherchées en pharmacie galénique.
Rhéologie : du
grec rhein : s’écouler, science qui étudie les déformations et
l’écoulement de la matière (comportement mécanique des matériaux).
La poudre, simple ou composée (mélange de plusieurs poudre) est rarement administrée seule, des excipients l’accompagnent. Les excipients sont choisis en fonction de la présentation retenue.
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Forme solide administrée par voie orale : |
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PA +/- |
diluant |
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Liant |
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Délitant |
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Lubrifiant |
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etc |
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On peut utiliser des poudres libres (formule très simple qui peut se limiter au PA + diluant) conditionnées dans une enveloppe non avalée ou pouvant être avalée avec le médicament. Il est possible d’agglomérer la poudre avec un liant (la formule et la mise en forme deviennent alors un peu plus complexe). Enfin, il est possible de comprimer la poudre (la formule est alors encore plus complexe).
1 – 1 – 1 - Les
formes solides contenant une poudre libre :
Poudre libre |
Enveloppe non avalée |
Pliée |
Paquet
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Pliée et soudée |
Sachet
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Enveloppe pouvant être avalée |
2 cupules de pain azyme emboîtées ou collées |
Cachet
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2 cupules de gélatine emboîtées |
Capsule rigide |
Gélule
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Capsule molle |
Perle
Globule |
Ces différentes présentations sont obtenues avec une
formule simple : PA + diluant, facile à mettre au point et accessible au
vétérinaire praticien qui veut faire des préparations extemporanées. Les
médicaments sont généralement stockés à l’abri de l’humidité. Les doses
unitaires ainsi préparées ne sont pas fractionnables. L’enveloppe des cachets
et des gélules permet de masquer une odeur et une saveur désagréable. Elle peut
également subir des traitements la rendant gastro-résistante.
Attention cachet n’est pas synonyme de
médicament, c’est une forme pharmaceutique précise qui n’est pratiquement plus
utilisée.
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Cachet : cupules emboîtées |
Cachet : cupules collées |
Capsule dure (gélule)
1 – 1 -
2 – Les formes solides contenant
une poudre agglomérée
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Poudre
agglomérée |
Par excipient pâteux |
Divisée en sphères |
Pilule
(bol, granule) |
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Avec du sucre, sirop de sucre, gomme |
Divisée en fragments vermiculés |
Granulé
(saccharure
granulé) |
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Divisée en tablette |
Tablette |
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Divisée en cube, consistance semi-molle |
Pâte
sucrée |
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Par compression |
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Comprimé |
Attention au bon usage du terme pilule : la
pilule n’est pas un moyen de contraception féminin, c’est la désignation d’une
forme galénique. La forme solide administrée par voie orale utilisée comme
moyen de contraception est un comprimé. Pendant la fabrication des pilules, on
obtient une «pâte » : la masse pilulaire. Elle est alors roulée sur
la planchette du pilulier et divisée en petits fragments. Les fragments sont
ensuite arrondis en les roulant entre le pouce et l’index, puis entre une
surface plane et un disque de bois. Les petites sphères sont séchées et
deviennent très dures. Les pilules ne sont plus utilisées, car les sphères
obtenues sont très dures ce qui rend leur dissolution difficile, ce qui
entraîne un défaut de libération du PA. Les grosses pilules sont appelées bols,
alors que les petites pilules sont appelées granules.
Pilulier officinal
Pour obtenir ces formes, il est indispensable
d’ajouter à la formule des excipients spécifiques (PA + diluant + liant). On obtient des formes unitaires
qui se conservent assez bien. Par contre la libération du PA nécessite une
étape supplémentaire par rapport aux formes contenant la poudre libre : la
désintégration du médicament pour permettre la dissolution ou la distribution
moléculaire du PA. La désintégration est plus ou moins rapide et facile en
fonction des conditions de fabrication et des excipients retenus.
La mise au point de la formule des comprimés est
particulièrement délicate. Leur formule minimale comporte, en plus du PA, du
diluant et du liant, des lubrifiants
et des délitants. Il est
indispensable de rechercher la juste quantité d’excipient nécessaire pour
chacun des excipients. Par exemple, si on ne met pas assez de lubrifiant,
l’écoulement ne sera pas régulier et les comprimés fabriqués ne seront pas
homogènes. Par contre si on met trop de lubrifiant, les comprimés seront
friables. La formule nécessite donc une attention toute particulière. Enfin, la
compression directe est rarement possible, il est souvent nécessaire de faire
une granulation préalable (granulation sèche ou le plus souvent humide ;
voir cours), imposant des excipients supplémentaires.
Le comprimé ainsi fabriqué est nu, mais on peut le
recouvrir d’un enrobage de sucre (on obtient alors une dragée) ou le recouvrir d’un agent
filmogène ou encore d’un verni. Cet enrobage permet de masquer une saveur et un
goût désagréable. Si la surface du comprimé présente des rainures, on obtient
un comprimé sécable. Il sera possible de le diviser en 2 ou 4 pour adapter le
médicament au poids de l’animal.
Le comprimé peut présenter un enrobage
gastro-résistant pour protéger le PA du contenu acide de l’estomac d’un
monogastrique (dans ce cas, le comprimé n’est pas sécable).
On peut fabriquer des comprimés multicouches ou des doubles
comprimés.
Comprimé multicouche et double comprimé
photo de comprimés doubles (intacte et coupées)
Avec les comprimés effervescents, la libération du
PA est accélérée (l’effervescence est assurée par l’association d’un acide
organique faible et de bicarbonate). La libération du PA peut être retardée.
Pour cela, on peut réaliser un revêtement résistant à l’estomac des
monogastriques, la libération du PA se fait alors dans l’intestin ou encore
dans le colon grâce à un revêtement particulier.
Généralement les comprimés sont conditionnés sous blister (dans les alvéoles
thermoformées d’une plaquette en plastique fermée par une feuille d’aluminium
thermosoudée) mais on en trouve dans des flacons en plastiques.
1 – 1 –
3 - les bolus
La libération du PA peut être prolongée : bolus
antiparasitaire pour ruminant (ex Chronomintic ®, Ivomec® SR bolus,
Panacur® bolus, Paratect Flex®,
Repidose®). Le rumen est utilisé comme réservoir : le médicament
persiste dans le rumen, soit parce qu’il est lourd et tombe au fond, soit parce
qu’il est trop encombrant pour poursuivre le transit. La libération du PA se
fait sur plusieurs semaines de façon continue ou discontinue. Le terme de bolus
n’est pas un terme reconnu officiellement, mais l’usage le retient pour ces
formes particulières. Comme le marché des antiparasitaires internes est très
important, chaque industriel doit occuper cette niche économique. Mais comme
les formulations proposées sont protégées par des brevets, chaque industriel
doit développer une solution originale pour obtenir une libération prolongée de
PA. C’est la raison du nombre important des systèmes proposés.
Repidose®
Coupe
transversale
Panacur® (vue d’ensemble et coupe transversale) et photo
Chronomintic®
Ivomec®
bolus
Proftril® (plus commercialisé en France) : les ailettes
sont retenues le long du cylindre et libérées dans le rumen
Paratect®
Le tapis de polyéthylène enroulé contenant le PA
pris en sandwich, dans le rumen le tapis se déroule.
Photo des différents bolus commercialisés en France.
Parfois le terme bolus est utilisé pour qualifier de
gros comprimés (Inoxyl® bolus).
Autres désignations données par les industriels de formes solides destinées à la voie orale :
oblet : Biotiprim® et
Colampi® oblet, laboratoire Biové (voie orale et vaginale).
ogivette ( Amoxicilline
Gifavet® ogivette, Biocolix® et Intestivo® de Virbac).
pastille orale (ne correspond pas à
la définition de la pastille).
sucre (8 spécialités du
laboratoire Thékan).
Ce sont en fait des comprimés.
1 – 2 - les formes semi-consistantes administrées par voie
orale
A côté des formes solides, il existe des formes semi-consistantes : gel oral et pâte orale (ces termes sont définis dans les formes appliquées sur la peau). Les gels et pâtes oraux sont conditionnés dans des seringues en plastique ou dans des récipients distributeurs. Ces conditionnements permettent ainsi de contrôler la dose administrée pour l’adapter au poids de l’animal.
Pâte
orale dans une seringue
1 – 3 – Les formes liquides administrées par voie orale
On trouve également des formes liquides :
Gel buvable : la quantité de
gélifiant est faible, ce qui permet d’obtenir une solution visqueuse.
Solution : une solution est un
système homogène à l’œil nu, caractérisé par la distribution moléculaire d’un
ou plusieurs composés dans un solvant. Le composé est appelé soluté.
L’utilisation du terme soluté pour désigner une solution est abusive et doit
être évitée (ex solution de chlorure de sodium à 0,9%, le NaCl est le soluté de
la solution). La solution peut être aqueuse, alcoolique, huileuse …
Sirop : c’est une
préparation aqueuse contenant du sucre en forte proportion, dans laquelle ont
été introduites des substances médicamenteuses, souvent accompagnées de
produits aromatiques et de colorants.
Suspension : une suspension est
un système hétérogène constitué par la distribution d’un ou plusieurs solides
(phase dispersée) dans un solvant (phase dispersante).
Ces formes liquides sont le plus souvent présentées
dans des flacons multidoses, avec éventuellement un système de distribution permettant
de contrôler la dose administrée.
1- 4 - les formes
destinées à la muqueuse bucco-dentaire
Certaines formes administrées par voie orale sont
destinées à un effet local sur les muqueuses buccales. Les formes bucco-dentaires ne sont pas nombreuses
car il est difficile d’expliquer à un animal qu’il ne doit ni recracher, ni
avaler un médicament, mais le garder dans la bouche. Malgré cette difficulté,
il existe quelques formes destinées surtout aux animaux de compagnies. On
dispose de formes équivalentes à celles vues ci-dessus (pâte orale, gel
dentaire, comprimés), des dentifrices
et des formes plus spécifiques (ex : lamelles
à mâcher (Prozym® ; Sepval-Sogeval : qui correspondent à des
peaux de bœufs séchées enduites de protéines, d’aromatisants…) ; comprimés
bio-addhésifs qui se collent sur la
muqueuse buccale).
Dentifrice : produit d’hygiène buccodentaire le plus souvent sous forme de pâte
ou de gel, parfois de poudre ou de liquide destiné au nettoyage des dents et
des gencives, ainsi qu’à la désodorisation de la cavité buccale. La formule
comprend généralement un agent polissant légèrement abrasif (ex :
carbonate de calcium), un épaississant (ex : dérivés de la cellulose), un
tensio-actif à propriétés mouillantes et moussantes, un humectant (ex : glycérol)
et éventuellement des conservateurs, des aromatisants, des colorants… Certains
dentifrices contiennent des anti-inflammatoires, des antimycosiques… ou des
fluorures à forte dose, ce sont donc des médicaments.
Bio-adhésion : en pharmacotechnie,
phénomène interfacial, faisant intervenir au moins un support biologique, ne
différant de l’adhésion classique que par les propriétés et les
caractéristiques propres du ou des tissus considérés. Pour un médicament, on
parlera de mucco-adhésion, c’est à dire de l’adhésion d’une forme
pharmaceutique à une muqueuse correspondant soit au site d’action du principe
actif, soit à sa fenêtre d’absorption. En réalité lorsqu’un médicament adhère
sur une muqueuse, il interfère avec le mucus, celui-ci variant sensiblement
d’un organe à l’autre, voire d’une région à l’autre. La bio-adhésion peut
s’appliquer à des formes pharmaceutiques administrées aussi bien par voie
topique (cutanée) que digestive.
Conclusion
Les formes galéniques sont nombreuses, mais en
pratique, on utilise surtout des comprimés. Parfois des termes impropres sont
utilisés et s’imposent chez le grand public et dans les médias (pilule,
cachet…), d’autres fois ce sont les responsables du marketing qui inventent des
termes pour donner l’illusion de la nouveauté. Malgré tout, il est important de
connaître et d’utiliser les termes appropriés, car cela permet de bien se faire
comprendre et évite tout malentendu. De plus, il est important de comprendre
les caractéristiques d’une forme galénique et par conséquent l’intérêt des
différents excipients utilisés (leur fonction respective dans la formulation)
car vous devez être capable d’estimer l’influence de la formulation sur les
propriétés pharmacocinétiques du PA.
2 - Les formes parentérales
La voie parentérale est une voie par laquelle on administre des médicaments autrement que par voie orale ou rectale (d’après l’étymologie : à côté du tube digestif). Mais la pratique est plus restrictive et limite la voie parentérale à toute administration réalisée par effraction, par traumatisme au travers de la peau (ex : IV, SC, intrapéritonéale , intra-articulaire, intrathécale, etc.) et qui n’a pu se développer qu’après l’invention de la seringue par Pravaz en 1853.
Les médicaments vétérinaires destinés à être administrés
par voie parentérale sont nombreux. L’administration par voie parentérale est
fréquente car elle est pratique et semble très simple. C’est devenu un acte banal. Mais en réalité,
une administration bien faite et respectueuse des règles d’hygiènes est un acte technique complexe : ainsi de
nombreuses IM sont en réalité des intragraisses ou des SC, une IV ratée peut
avoir des conséquences plus ou moins graves…
Les formes destinées à la voie parentérale sont
essentiellement des liquides, mais on trouve quelques solides.
2 – 1 - Les
formes liquides :
Les formes liquides administrées par voie
parentérale sont des systèmes homogènes : des solutions ou des systèmes hétérogènes : des émulsions ou des suspensions.
Solution : phase unique
apparemment homogène constituée le plus souvent
d’un liquide (solvant) contenant une substance divisée à l’état
moléculaire. Le solvant peut être de l’eau, un autre solvant polaire (PEG : polyoxyéthylène
glycol de faible poids moléculaire, éthanol…) ou apolaire (huile, hydrocarbure…).
Le terme soluté, au sens moderne, caractérise la substance dissoute dans
le solvant (définition retenue par les auteurs anglo-saxons). L’utilisation de
ce terme à la place de solution est maintenant obsolète et doit être évitée.
Emulsion : (du latin
emulgere : traire, le lait étant l’émulsion type) système hétérogène
constitué par la dispersion d’un liquide (phase dispersée ou interne ou
discontinue) dans un autre liquide (phase dispersante ou externe ou continue).
La phase dispersée n’est pas miscible dans la phase dispersante. L’émulsion a
un aspect blanc, opaque car les gouttelettes ne laissent pas passer la lumière
mais la réfléchissent totalement sans absorbées certaines longueurs d’ondes.
Suspension : système hétérogène constitué par la
dispersion d’un solide insoluble et finement divisé dans une phase dispersante.
Les solutions sont des systèmes homogènes, c’est à dire très stable d’un point de vue thermodynamique (en d’autres mots, si on divise virtuellement le système en petits compartiments, tous les compartiments ont la même concentration de PA). Par contre les systèmes hétérogènes (émulsions et suspensions) sont instables : l’évolution se fait vers la séparation de phase. La séparation de phase peut se faire de plusieurs façon, en fonction de la densité de la phase dispersée et de la phase dispersante. On peut avoir un crémage (phase dispersée moins dense que la phase dispersante), une floculation (phases de densités proches) ou une sédimentation (phase dispersée plus dense que la phase dispersante).
1 : crémage ; 2 : floculation ; 3 : sédimentation.
exemple de suspension injectable (à gauche avant
homogénéisation : sédimentation ; à droite après homogénéisation)
Avant d’injecter un système hétérogène, il est
indispensable de l’homogénéiser (c’est à
dire d’agiter le flacon ou l’ampoule). Les formulations permettent généralement
l’homogénéisation facile du médicament et la cinétique de séparation des phases
est suffisamment lente pour que le praticien ait le temps d’injecter le
médicament homogénéisé. Il existe des excipients qui stabilisent ces systèmes
hétérogènes comme les épaississants,
les gélifiants et les tensio-actifs (voir la partie galénique
générale).
On trouve des solutions
aqueuses, des solutions huileuses
(il existe des huiles officinales), des émulsions
aqueuses (elles sont alors qualifiées d’huile dans eau : o/w), des émulsions huileuses (w/o), des suspensions aqueuses et des suspensions huileuses. La
biodisponibilité des différentes formes liquides injectables varie et est
abordée dans le cours de biopharmacie.
Toutes ces formes ne peuvent pas être administrer
directement dans la circulation générale. En pratique seules les solutions
aqueuses, si les propriétés intrinsèques du ou des principe(s) actif(s) du
médicament le permettent, peuvent être administrer directement dans la
circulation générale. Mais il existe quelques rares exceptions : les
suspensions de nanoparticules (particules sphériques contenant au moins le
principe actif et un polymère et qui ont un diamètre < 1µm) et les émulsions
utilisées en médecine humaine pour l’alimentation parentérale
(Endolipide® émulsion : huile de soja et lécithine d’œuf, Intralipide®
émulsion : idem, Ivélip® émulsion : huile de soja et phosphatides
d’œuf). Ce sont des émulsions stabilisées et caractérisées par des gouttelettes
très fines.
2 – 2 - Les formes solides :
Certaines formes solides sont destinées à la voie
parentérale : la poudre lyophilisée
et les implants.
Poudre
lyophilisée :
cette présentation se situe à la limite entre la forme liquide et la forme
solide. La lyophilisation est l’opération de dessiccation par sublimation de la
glace. La solution aqueuse est préalablement congelée à très basse température,
puis, au cours d’un léger réchauffement, est soumise à l’action du vide. L’eau
passe ainsi directement de l’état solide à l’état vapeur. Avant d’administrer
le médicament, le praticien solubilise, de façon extemporanée, la poudre
lyophilisée (la solubilisation est rapide et facile). De nombreux composés
fragiles sont présentés de cette façon (certains vaccins, hormones, sérums,
antibiotiques …).
Les
implants :
en pharmacie on désigne sous le terme d’implant des préparations
médicamenteuses (généralement des comprimés) destinées à être administrées par
voie SC. Ces préparations médicamenteuses libèrent alors le principe actif
pendant une durée prolongée avec résorption lente et régulière. Il existe peu
d’implant en pharmacie vétérinaire. Actuellement, on préfère utiliser des suspensions
de microparticules.
2 – 3 – Le conditionnement des formes injectables
Plusieurs conditionnements peuvent être retenus pour
présenter les différentes formes que nous venons de présenter.
On choisit soit des flacons (unidoses ou multidoses), soit des ampoules, soit des poches en plastiques (outres), soit des seringues pré-remplies (vaccins), voire des carpules. Les conditionnements doivent être transparents pour
permettre la vérification visuelle de l’aspect du contenu et avec une fermeture
étanche pour éviter les contaminations. Pour les flacons multidoses, les
fermetures sont suffisamment élastiques pour garantir l’obturation du passage
de l’aiguille dès son retrait.
Les flacons,
en verre ou en plastique, sont obturés par des bouchons ou des capsules. Ils
sont utilisés pour le conditionnement de liquides (unitaires ou multidoses) ou
de poudres lyophilisées.
Respectivement flacon, ampoules et carpule
Les ampoules sont des récipients cylindriques
entièrement en verre, à paroi mince et dont la fermeture, après remplissage,
est obtenue par fusion du verre (scellage à la flamme). La forme est
variable : on distingue l’ampoule à deux pointes et l’ampoule bouteille
dont une des extrémités est à fond plat et l’autre finement étirée ou à col large.
Les ampoules contiennent le plus souvent des liquides, mais aussi parfois des
poudres lyophilisées. Le contenu de l’ampoule ne peut être récupéré qu’après
rupture d’une extrémité (elles sont
souvent auto-cassantes). Il existe des ampoules en plastiques, mais
généralement elles contiennent un collyre.
Les poches sont des dispositifs constitués d’une
seule pièce en matière plastique, destinés à contenir des liquides à vocation
thérapeutique (ex : poche pour perfusion).
Les seringues pré-remplies sont surtout utilisées
pour les vaccins. Le liquide à injecter se trouve à l’intérieur de la seringue,
il suffit alors de visser le piston pour l’injecter.
Les carpules sont des petits tubes fins à bouchon de
caoutchouc, directement adaptable sur seringues à tuberculinisation. C’est un
conditionnement multidose spécifiquement vétérinaire (il existe 2 spécialités
conditionnées dans des carpules : Tuberculine Bovine PPD® et Tub Forte
PPD®).
2 – 4 - Intolérances locales et générales
L’administration parentérale est très utilisée en
médecine vétérinaire. C’est un acte qui semble très simple, mais il ne faut pas
le sous estimer et le banaliser. Il est indispensable de respecter les règles
de bonne utilisation expliquées en techniques chirurgicales pour pouvoir faire
une administration correcte et éviter des complications dont le vétérinaire
sera responsable. Parfois, même en respectant ces règles, les administrations
parentérales ne sont pas bien tolérées, on observe alors une intolérance locale et générale.
2 – 4 –
1 - Les
intolérances locales
Les intolérances
locales se traduisent par une douleur pouvant être intense et le
développement de lésions au niveau du site d’injection. Ces lésions sont plus
ou moins grave :
réversibles : œdème, exsudat,
légère hémorragie musculaire (disparition en 3 – 4 j)
irréversibles : nécrose, tissu
fibreux cicatriciel, foyer purulent aseptique
Des tissus voisins du site d’injection peuvent être
également touchés (inflammation d’une fibre nerveuse...)
Les intolérances locales posent des problèmes :
- économiques en dépréciant la valeur de la carcasse : elles sont responsables de 15 à 35 % des saisies des carcasses de bovin (jeune ou adulte) et 11 % des saisies des carcasses de porc.
- de santé publique : la résorption du ou des PA est modifiée, et les résidus de médicament peuvent persister au niveau du site d’injection.
- éthique à cause des douleurs infligées aux animaux
Remarque souvent on préconise une IM profonde
pour injecter un médicament irritant: L’IM profonde est également douloureuse,
mais permet de masquer, sur l’animal vivant les éventuelles lésions.
La tolérance locale d’une injection dépend de
plusieurs paramètres :
La voie d’administration
La forme galénique
Les propriétés des matières premières
La concentration
Le volume
Le pH
L’osmolarité
La vitesse d’injection
La voie d’administration :
Les IV strictes (réussies) sont généralement les
administrations parentérales les mieux tolérées. Parfois, en fonction du
médicament, il est conseillé d’aspirer un peu de sang avant d’injecter. Si l’IV
n’est pas réussie, une phlébite peut se développer.
L’intragras (intramusculaire ratée) est bien toléré,
mais comme la graisse est peu vascularisée la résorption peut être diminuée.
Une intramusculaire est mieux tolérée qu’une sous
cutanée. Une SC doit être éviter avec les produits irritants ou si le pH est
trop faible ou trop élevé.
La forme galénique :
De façon très simplifiée et schématique (et pour le
même PA) :
Une solution est mieux tolérée qu’une suspension
Une forme liquide huileuse est mieux tolérée qu’une
forme liquide aqueuse.
Les matières premières du médicament
Certains PA sont très irritants et sont mal tolérés
après injection. Les PA très irritants doivent être administrés en IV (si
possible). De toute façon, évitez la SC.
Ex de PA irritants : noradrénaline, digoxine,
lidocaïne, chloramphénicol, tétracycline, érythromycine, spiramycine, tylosine
Certains excipients sont également irritants et
douloureux
Ethanol, si >10%
Propylène glycol si > 30%
Glycérol si > 40%
La quantité de PA :
Pour un même PA, plus le médicament est concentré,
plus il sera irritant
Le volume :
Pour un même PA, plus le volume injecté est
important, plus la tolérance locale sera mauvaise.
Le pH :
Si le médicament ne contient pas de système tampon
et si son pH est compris entre 4 et 10, le médicament est assez bien toléré.
Les fluides de l’organisme ont des pouvoirs tampons qui peuvent protéger
l’organisme. Bien sûr le pouvoir tampon varie en fonction de l’organe, le sang
a le pouvoir tampon le plus puissant. Par contre, si le médicament contient un
système tampon qui garantit un pH acide ou basique, les pouvoirs tampons de
l’organisme seront inefficaces et des phénomènes d’intolérances locales sont
fortement probables.
Les médicaments dont le pH est inférieur à 4 ou
supérieur à 10 sont mal tolérés.
L’osmolarité
La tolérance des solutions hypertoniques est très
limitée.
La vitesse d’injection :
Ce paramètre est moins important par rapport aux
autres. Il peut être important avec certains PA peu solubles dans l’eau :
une injection rapide peut entraîner une précipitation responsable d’une
intolérance locale et d’une résorption perturbée (ex : diazepam).
Bilan : vous devez injecter
une dose importante d’un PA : il est conseillé de ne pas concentrer le
médicament et de multiplier les injections (on a alors une concentration faible
et un volume, à chaque injection, faible).
2 – 4 – 2 - Les intolérances générales
De façon très schématique, les problèmes
d’intolérances générales peuvent être dus :
- A un mauvais choix d’administration :
Les systèmes particulaires (émulsion, suspension) ou
les solutions huileuses sont interdites par voie IV. Les émulsions très fines
(utilisées en alimentation parentérale), les liposomes et les suspensions de
nanocapsules (sphères dont le diamètre est inférieur à 1µm) sont des
exceptions.
Remarque : même les suspensions de nanocapsules
ne sont pas toujours bien tolérées et peuvent responsables de la mort des
animaux dans l’heure qui suit l’administration. Ce phénomène serait dû à
l’agglomération des particules et donc à la formation de particules plus
volumineuses, mais il n’y a pas encore de preuve confortant cette hypothèse.
- Au(x) principe(s) actif(s)
effets secondaires : même aux doses thérapeutiques, il est parfois observé des effets secondaires (ex : allergies aux pénicillines, néphrotoxicité de la gentamicine… voir le cours de pharmacie, pharmacologie spéciale de D2).
par un surdosage : si le praticiens se trompe
dans la posologie et administre une dose trop importante (voir les cours de
toxicologie et de pharmacie, pharmacologie spéciale). Mais la toxicité due à un
surdosage n’est pas spécifique à la voie parentérale et se rencontre également
avec les autres voies d’administration.
- Au(x) excipient(s)
Certains excipients sont responsables d’une
toxicité.
Ex :
choc anaphylactique provoqué par l’huile d’arachide
et l’huile de sésame utilisées comme véhicule dans des solutions huileuses
(administrées par voie SC ou IM).
cécité due au méthanol
l’éthylène glycol provoque une insuffisance rénale
irréversible
la polyvidone, en IV, provoque une libération
d’histamine
3 - Les formes
destinées à la voie rectale
Bien que peu utilisée en médecine vétérinaire, la voie rectale présente plusieurs avantages par rapport à la voie orale. On évite les problèmes de goût, de vomissement, de destruction par le milieu gastrique des monogastriques. De plus, la vascularisation du rectum (les 2/3 inférieurs sont irrigués par des veines hémorroïdales qui se jettent dans la veine cave) court-circuite le foie. On évite ainsi un premier passage hépatique qui peut être très important (ex : l’anticonvulsivant diazepam est administré par voie rectale mais pas par voie orale car le premier passage hépatique entraîne une diminution d’environ 80% de la biodisponibilité de ce PA).
Parmi les formes administrées par voie rectale, on
trouve des lavements (liquide plus
ou moins visqueux), des pommades rectales et surtout des suppositoires.
Suppositoire : préparation de consistance solide, de forme cylindro-conique (obus ou torpille), comprenant un ou plusieurs PA dissous ou dispersés dans un excipient unique ou composé, fusible, soluble ou dispersible dans le contenu de l’ampoule rectale (généralement température de fusion vers 35°C). Les suppositoires ont une forme asymétrique, car il y a un sens pour les administrer. On administre l’extrémité aplatie en premier dans l’anus. Ainsi, par les contractions réflexes, le suppositoire aura tendance à pénétrer plus profondément et à ne pas être expulsé par l’anus.
Suppositoire
4 - Formes administrées
par voie vaginale
En médecine vétérinaire la voie vaginale est généralement utilisée pour obtenir un effet local. La plus part des médicaments administrés par cette voie sont réservés aux animaux de rentes.
On trouve parmi ces médicaments des oblets, des ovules, des gels vaginaux,
des mousses vaginales, des pommades vaginales et des suspensions vaginales.
Oblet : comprimé classique
destiné à la voie vaginale. Ce terme est retenu par l’usage, mais il n’y a pas
de définition officielle ou académique. Parfois le terme est utilisé pour un
comprimé pouvant être utilisé par voie orale ou vaginale (ex : Biotiprim®,
oblet anti-infectieux, laboratoire Noé-Socopharm ; administration :
voie orale ou intra-utérine).
photo d’oblets sous blister et sorti du blister
(taille environ 5 cm)
Ovule : gélule molle, la
forme est sphérique et l’enveloppe de gélatine contient du glycérol qui hydrate
la gélatine qui reste alors souple.
Les autres formes sont définies dans d’autres
chapitres (seule la voie d’administration change) ou sont évidentes.
Enfin, une spécificité de la pharmacie vétérinaire,
les médicaments utilisés pour synchroniser les chaleurs. Il y a deux types de
présentations : les spirales vaginales (Prid® : pour
Progestérone Releasing Intravaginal Device)
et les éponges vaginales (chrono-get®
; Syncro-part®)
La spirale est composée d’une matrice en acier inoxydable recouverte d’un ruban de silicone contenant 1,55 g de progestérone. Une gélule contenant du benzoate d’oestradiol est collée sur la face interne de la spirale. Après administration de la spirale dans le vagin de la vache, la gélule libère son PA qui agit immédiatement en éliminant les corps jaunes. La progestérone est libérée tant que la spirale se trouve dans le vagin et pénètre dans l’organisme. Quand on retire la spirale, le taux de progestérones chute et la vache initie un cycle.
Spirale vaginale
L’éponge en polyuréthanne est imprégnée d’un dérivé
de progestérone. Son utilisation est identique à la spirale.
éponge vaginale (schéma et photo)
Ces dispositifs restent environ 15 j dans le vagin,
une ficelle permet de les retirer sans problème.
De nombreux essais ont été réalisés avant de trouver les formulations adéquates. Les principaux problèmes rencontrés étaient : une irritation locale pouvant être très importante et un mauvais contrôle de la libération des PA.
5 - Les formes intramammaires
Le plus souvent, les médicaments administrés par
voie intramammaire sont des gels ou des
pommades qui sont conditionnés dans des
seringues en plastiques pour faciliter l’administration par le canal
galactophore. Souvent, les seringues sont vendues avec des lingettes pour
nettoyer le trayon. Leur action est locale, à l‘intérieur du pis correspondant
au trayon, mais le principe actif peut très bien passer dans le reste de la
mamelle ou dans la circulation générale.
photo d’une seringue avec sa lingette
On trouve également des mèches, des crayons et des suspensions.
Les crayons sont des bâtonnets résorbables dans le
canal du trayon en quelques heures, cette forme n’est pas utilisée en France.
Les mèches par contre ne sont pas résorbables et
doivent être retirées.
Exemple de mèches : Mèches dilatatrices Vétoquinol (mèches stériles sur support de vaseline), qui permettent une dilatation permanente du canal du trayon, une cicatrisation des blessures du trayon, une régénération naturelle du sphincter.
Remarque : pour soigner une mammite on peut utiliser des formes locales (intramammaires) mais aussi la voie générale.
6 - Les formes ophtalmiques
Les préparations
oculaires sont des préparations stériles, liquides ou semi-solides, destinées à
être instillées ou appliquée au niveau de l’œil.
Plusieurs formes
galéniques peuvent être appliquées sur l’œil : bain, collyre (à ne pas confondre avec
collutoire), gel ophtalmique,
pommade
ophtalmique, lingettes.
Collyre : solution ou
suspension stérile contenant une ou plusieurs substances médicamenteuses,
destinée à l’instillation oculaire. La pression osmotique et le pH sont adaptés
afin de permettre une bonne tolérance. Les collyres sont conditionnés dans des
récipients en verre ou en toute autre matière appropriée, dits unidoses et
multidoses. Ils peuvent contenir un agent antimicrobien si la solution n’a pas,
par elle-même, de propriétés antimicrobiennes adéquates. La durée d’utilisation
des collyres ne doit pas excéder 15 jours après l’ouverture du flacon.
Pommade
ophtalmique :
préparation semi-solide, stérile, destinée à être appliquée sur les
conjonctives. Lorsque le PA est dispersé, la granulométrie doit être inférieure
à 50 nm. Les pommades ophtalmiques sont conditionnées en petits tubes
flexibles, stérilisées, comportant une canule et contenant au plus 5 g de PA.
Les pommades ophtalmiques peuvent être conditionnées en récipients de forme
appropriée, dont le contenu est destiné à être utilisé en une seule fois.
7 - Les formes administrées par voie respiratoire
Bien qu’il n’y ait pas de médicaments vétérinaires
administrés par voie respiratoire, il est intéressant de préciser quelques
points.
La voie respiratoire est utilisée, soit pour
atteindre les muqueuses de l’appareil respiratoire supérieur : cavités
nasales, rhino-pharynx ; soit pour atteindre l’appareil respiratoire
profond : bronches, bronchioles, canaux alvéolaires et alvéoles.
Le plus souvent, on utilise des aérosols.
Aérosol : désigne des produits
conditionnés sous pression à usage divers. Selon les conditions de fabrication,
les particules sont de tailles différentes (diamètres compris entre 0,001 et
100 µm). Dans les préparations destinées à l’arbre respiratoire, les plus
grosses particules sont arrêtées par le nez. Pour atteindre les alvéoles pulmonaires, les gouttelettes doivent avoir
un diamètre inférieur à 1µm. Seul un appareillage complexe appelé
générateur d’aérosols peut transformer extemporanément le liquide médicamenteux
en fines particules. Les bombes à aérosols ne permettent pas la délivrance de
gouttelettes de cette taille.
Un générateur d’aérosols comprend schématiquement un
dispositif de pulvérisation et un dispositif de filtration pour la rétention
des grosses particules. Le dispositif de pulvérisation se trouve au fond de
l’appareil et contient le liquide médicamenteux. Ce liquide monte dans le tube
capillaire dont l’extrémité supérieure débouche en face d’une arrivée d’air
comprimé. La source d’air comprimé peut-être une bouteille d’air comprimé (il
faut alors la recharger périodiquement), soit un compresseur (le plus souvent
un compresseur à membrane qui permet d’obtenir un débit gazeux de l’ordre de 20
litres à la minute, sous une pression de 600 à 800 g au cm²). Le fort courant
gazeux crée une dépression à l’extrémité du tube capillaire et entraîne le
liquide en le pulvérisant très finement. Les tailles des particules obtenues
sont diverses et il est nécessaire de les filtrer pour éliminer les plus
grosses. Généralement, on utilise un filtre placé sur le chemin des
gouttelettes. On peut également réaliser une filtration liquide : l’aérosol
traverse par barbotage un liquide qui retient les grosses particules. Ce
système permet d’obtenir des gouttelettes de diamètre inférieur à 0,5 µm mais
avec un rendement limité. La détente de l’air comprimé produit un
refroidissement non négligeable. Il est indispensable d’ajouter un système de
chauffage (en utilisant une résistance électrique par exemple).
C’est donc un dispositif complexe qui est peu
utilisé en médecine vétérinaire. Ce dispositif sert surtout pour des soins
locaux de l’appareil respiratoire profond (bronchioles, canaux alvéolaires et
alvéoles).
Remarque : les bombes à aérosol seront
présentées dans la partie «administration cutanée».
Le générateur d’aérosol permet de réaliser des
inhalations. L’inhalation est un
procédé d’administration par les voies respiratoires supérieures de produits
volatils (ex : huiles essentielles), d’aérosols ou de produits gazeux
(ex : anesthésiques gazeux). L’objectif visé est une atteinte locale
(muqueuse respiratoire) ou générale, après absorption et distribution dans
l’organisme par la circulation.
Pour faire des inhalations, on peut utiliser un
générateur d’aérosols ou, plus classiquement un inhalateur. L’inhalateur est un
appareil qui permet de favoriser l’inhalation de gaz, de produits véhiculés par
la vapeur d’eau ou sous forme d’aérosols. Il existe des inhalateurs pour le
nez, les narines, la bouche, la gorge ou pour l’ensemble des voies
respiratoires (remarque : si on veut atteindre l’appareil respiratoire
profond, il faut utiliser un générateur à aérosols, cf plus haut).
Parfois, on trouve le terme de nébuliseur ou nébulisateur. C’est un appareil de
poche permettant une nébulisation dans les fosses nasales ou la gorge. La
nébulisation est une opération de fragmentation d’un liquide en fines
gouttelettes ou d’un solide en fines particules. Le terme atomisation pour
qualifier cette opération est incorrecte. Le résultat obtenu est un nébulisat (le terme atomisat est
également impropre).
8 - Administration cutanée
Les spécialités destinées à être appliquées sur la
peau sont nombreuses et diverses. C’est une voie qui présente de nombreux
avantages :
l’application est simple et facile
elle est non traumatique
on peut obtenir un effet local ou général
on peut obtenir un effet ponctuel ou prolongé
Ces différentes possibilités dépendent bien sûr des
propriétés physiques du PA, de la formulation, mais aussi des propriétés
biologiques de la peau. Nous allons faire quelques rappels sur la structure de
la peau avant d’aborder les différentes formes galéniques disponibles.
8
– 1 - Structure
de la peau et distribution du PA
En histologie (cf le cours d’histologie), il est
classique de décrire la peau comme étant constituée d’un épiderme et d’un
derme. En biopharmacie, l’organisation de la peau est abordée différemment,
puisqu’on fait ressortir la couche cornée (partie «morte » de l’épiderme)
et la partie vivante de la peau (épiderme constitué de cellules vivantes et
derme). Cette division s’appuie sur des caractéristiques biophysiques
différentes qui vont donc influencer la biopharmacie des médicaments appliqués
sur la peau. Mais la peau n’est pas qu’un épithélium puisqu’on trouve en plus
des phanères, des glandes sébacées et des glandes sudoripares. De plus, la
quantité de phanères et la distribution des différentes glandes n’est pas
homogène sur l’ensemble de l’enveloppe corporel. C’est donc une organisation
complexe (voir figure).
Coupe
cutanée
La couche cornée est représentée schématiquement
comme un mur dont les briques sont les cellules mortes kératinisées (et très
pauvres en eau, schématisées en vert) et le ciment une émulsion riche en lipide
(surtout des céramides, schématisé en brun), pauvre en cholestérol et
faiblement hydraté (environ 5 à 15% d’eau). Bref, c’est une structure ordonnée
faiblement hydratée, riche en lipide et en kératine peu favorable aux échanges.
Sa composition particulière lui confère des propriétés différentes de celles
des autres membranes cellulaires.
Représentation schématique de la couche cornée
Le passage des xénobiotiques peut se faire par
échange de phase (ciment intercellulaire et cellules mortes, première flèche)
ou par traversé du ciment uniquement (deuxième flèche).
Les follicules pileux et glandes sudoripares peuvent
également être des voies de passages des xénobiotiques au travers de la peau.
La partie vivante de l’épiderme et le derme ont des
caractéristiques proches des autres membranes de l’organisme et leur propriété
est semblable. Cette partie de la peau est hydratée et ne s’oppose pas aux
échanges avec l’extérieur (si on élimine de façon mécanique la couche cornée,
les pertes en eau et l’absorption des xénobiotiques sont importantes).
En pratique, en biopharmacie, seule la couche cornée
de la peau fait l’objet d’une attention particulière. En effet c’est le principal
frein au passage transcutané et cette couche cornée peut servir de réservoir
pour les PA très lipophiles. Elle est responsable de la spécificité
biopharmaceutique de la peau.
Après application du médicament sur la peau, il y a
séparation de phase entre le véhicule du PA et la couche cornée. Les PA très
hydrophiles et peu lipophiles ont peu d’affinité pour la couche cornée, leur
passage dans la couche cornée sera donc limité. Les PA lipophiles pénètrent
bien, par diffusion passive, dans la couche cornée. Le passage du PA peut se
faire à l’intérieur du ciment intercellulaire, en évitant les cellules
kératinisées (1) ou par plusieurs transfert de phase ciment
intercellulaire/kératine intracellulaire/ciment intercellulaire (2). Mais comme
la partie vivante de l’épiderme et le derme sont riche en eau, un PA très
lipophile reste dans la couche cornée. En effet, pour passer de la couche
cornée aux parties sous-jacentes, le PA doit être lipophile et hydrophile.
Il est important de noter que la peau présente un nombre
variable (en fonction des espèces animales et des régions cutanées) de glandes
sébacées et sudoripares. Ces glandes peuvent former une surface importante
(l’épithélium est invaginé) sans couche cornée et sont richement vascularisées.
Elles peuvent par conséquent favoriser l’absorption transcutanée en étant un
passage privilégier du xénobiotique. Enfin, il faut également tenir compte des
phanères qui peuvent, en fonction de leur importance, constituées une barrière
supplémentaire.
Après ce rapide rappel, nous pouvons définir les
différentes parties de l’organismes atteintes après application du médicament
sur la peau.
- On peut rechercher un effet local, limité à la région
cutanée traitée (c’est à dire surface de la couche cornée et éventuellement épiderme),
ex : un antiseptique cutané, un kératolytique, un émollient… Par
conséquent, si on veut traiter l’ensemble de la surface cutanée, il faut
appliquer le médicament sur l’ensemble du corps de l’animal (ex :
shampooing, poudre antiparasitaire, bombe à aérosol, bain…).
- On peut rechercher un effet de surface c’est à dire la
répartition du PA sur toute la surface de la couche cornée, alors que le
médicament a été appliqué sur une région cutanée limitée. A partir du site
d’application, le PA à l’intérieur du ciment lipidique intercellulaire, se
réparti sous l’effet d’un gradient de concentration (ex : « pour
on » à base de pyréthrinoïde, collier antiparasitaire, boucle d’oreille
antiparasitaire).
- On peut rechercher un effet systémique faisant suite à
l’application du médicament sur une surface limitée. Le PA présente des propriétés physiques lui
permettant de traverser la peau et d’atteindre la circulation générale
(ex : « pour on » organophosphoré à effet systémique, «spot
on » à effet systémique, timbre cutané ou patch…).
Il est important de noter que de nombreux facteurs peuvent modifier l’importance (en augmentant ou en diminuant) du passage transcutané d’un PA. Nous nous contenterons de citer les plus importants.
Ü variation d’espèce :
le passage transcutané d’un même PA est plus ou moins important en fonction de
l’espèce animale
Ü variation de
localisation : certaines régions cutanées, pour un même individu, sont
plus perméables que d’autres.
Ü les massages, frictions
favorisent l’absorption cutanée.
Ü les phanères forment des
obstacles qui s’opposent au contact entre le PA et la couche cornée. Ils
peuvent diminuer le passage transcutané.
Ü la microflore cutanée peut
utiliser le PA comme substrat et le dégrader, diminuant sa biodisponibilité.
Ü les enzymes de
biotransformation de la peau peuvent diminuer le biodisponibilité du PA (mais
elles restent nettement moins importantes que les enzymes hépatiques).
Ü l’état pathologique de la
peau influence l’absorption cutanée: une plaie est une voie de passage,
une inflammation aiguë peut favoriser le passage (en hydratant la couche
cornée), une inflammation chronique avec hyperkératose diminue l’importance du
passage transcutané.
Ü les conditions climatiques
et environnementaux sont également importants : précipitation, vent,
poussières… peuvent éliminer le PA de la surface de la peau et donc diminuer
son passage.
Ü choix des excipient et de
la formulation : il est possible de favoriser le passage transcutané soit
en augmentant l’hydratation de la couche cornée (voir schéma) soit en utilisant
des composés qui perturbent, augmentent le désordre de la couche cornée
(ex : azone, voir schéma). Le choix judicieux d’excipient peut favoriser le passage transcutané d’un
PA
Promotion
du passage transcutané
Conclusion : devenir d’un xénobiotique appliqué
sur la peau :
8 – 2 - Les formes
galéniques destinées à être appliquée sur la peau
Les formes galéniques vétérinaires destinées à être
appliquées sur la peau sont nombreuses. La voie cutanée permet de nombreuses
possibilités qui ont été énumérées plus haut (effet local, effet général de
surface, effet systémique).
L’application sur la peau est une opération assez aisée. Quand on
obtient un passage transcutanée, l’absorption se fait sans effraction, sans
traumatisme au travers de la peau (contrairement aux injections) et on évite le
premier passage hépatique.
On trouve certains termes techniques, retenus par
l’usage, surtout pour qualifier les antiparasitaires externes, il est donc
nécessaire de les définir avant d’aborder les différentes formes galéniques.
8 – 2 – 1 - Quelques
définitions
«Pour on » et «spot on » : pour on est un qualificatif utilisé pour
caractériser l’administration d’un médicament suivant, généralement, une ligne
dorso-lombaire allant de la base du cou à la base de la queue. Parmi les pour on, on trouve des poudres et
surtout des solutions. Spot on est un
qualificatif qui caractérise l’administration d’un médicament sur une zone
cutanée limitée, le plus souvent un point. Généralement les spot on sont des solutions.
Les termes que nous venons de définir sont souvent
associés à d’autres qualificatifs : «effet de surface» ou «effet
systémique». Un antiparasitaire qui a un effet
de surface reste après application, dans la couche cornée de la peau, par
contre un antiparasitaire qui a un effet
systémique traverse la peau et se distribue dans l’ensemble de l’organisme.
On a ainsi des pour
on à effet de surface, des pour on
à effet systémique, des spot on à
effet de surface et des spot on à
effet systémique. La distribution du PA dépend de ses propriétés physiques
(ex : les pyréthrinoïdes de synthèse, molécules lipophiles et non
hydrophiles, ont un effet de surface, la vitesse de migration de la
cyperméthrine dans la couche cornée est de 11 cm/h, les organophosphorés
soufrés comme le fenthion, à la fois lipophiles et plus hydrophiles que les
pyréthrinoïdes, peuvent s’ils sont formulés avec des excipients adaptés,
traverser la peau).
L’effet de surface et l’effet systémique présentent
des avantages et des inconvénients.
|
effet de surface |
protection incomplète |
|
pas de résidus |
|
|
risque d’intoxication limité |
|
|
effet systémique |
protection homogène de l’ensemble du corps |
|
problème de résidus |
|
|
risque d’intoxication |
Remarque à propos de l’utilisation de ces
termes par les industriels: On est parfois surpris en lissant les notices des médicaments.
Ainsi Pulvex® spot, antiparasitaire
externe à base de pyréthrinoïdes, est d’après le nom et les indications données
dans la partie composition, un spot on ;
par contre si on suit la partie propriétés, on apprend « qu’il est destiné
à être appliqué selon la technique du pour
on ». On a ici l’illustration de l’utilisation peu rigoureuse des
termes employés pour décrire un médicament. Ce problème n’est pas réservé à la
société qui commercialise le médicament pris en exemple, mais se rencontre avec
de nombreuses sociétés pharmaceutiques vétérinaires et humaines.
Topique : se dit d’une préparation destinée à un usage local, exclusivement
externe (ex : topique gastrique).
8 – 2 – 2 - Les
formes cutanées
De nombreuses formes galéniques sont utilisées par
voie cutanée. Certaines sont très simples comme les poudres cutanées pour les formes
solides ou les solutions,
émulsions
et suspensions
cutanées pour les formes liquides. Ces différentes formes ont été définies dans
les chapitres des formes destinées à la voie orale et parentérale.
On trouve des formes liquides plus spécifiques à la
voie cutanée : lotion, liniment, lait dermique, shampooing.
Les lotions sont des préparations liquides destinées
à être appliquées sur la peau sans friction, afin d’exercer une action locale.
Elles sont obtenues par dissolutions ou par dispersion d’un ou plusieurs
principes actifs dans un véhicule approprié, généralement aqueux ou
hydroalcoolique (pharmacopée française Xème édition).
Les liniments sont des préparations liquides,
destinées à être appliquées sur la peau non lésée, en onctions ou en friction,
afin d’exercer une action locale. Ils sont obtenus par dissolution ou
dispersion d’un ou plusieurs principes actifs dans un véhicule approprié,
généralement lipophile (pharmacopée française, Xème édition).
Les laits dermiques sont des émulsions fluides (huile
dans eau : O/W, c’est à dire une dispersion de gouttelettes d’huile dans
l’eau).
Les shampooings (de l’anglais to shampoo :
frictionner, du hindi champoo : masser) sont des préparations destinées au
lavage et à l’entretien des poils. Elles se présentent sous de liquide le plus
souvent mais aussi de gel, de crème ou de poudre.
Les pommades sont des formulations très utilisées
pour les applications cutanées. Cette forme est définie par la pharmacopée.
Pommade (définition de la
pharmacopée) :
Les pommades sont des préparations de consistance semi-solide destinées à être appliquées sur la peau ou sur certaines muqueuses afin d’exercer une action locale ou de réaliser la pénétration percutanée des principes médicamenteux. Elles sont également utilisées en vue de leur action émolliente ou protectrice. Les pommades présentent un aspect homogène.
Elles sont constituées par un excipient, simple ou
composé, dans lequel sont dissous ou dispersés habituellement un ou plusieurs
principes actifs. La composition de cet excipient peut avoir une influence sur
les effets de la préparation et sur la libération du principe actif.
Les excipients des pommades peuvent être des
substances d’origine naturelle ou synthétique et être constitués par un système
à une seule ou plusieurs phases. Selon la nature de l’excipient, la préparation
peut avoir des propriétés hydrophiles ou hydrophobes (lipophiles). La
préparation peut contenir des additifs appropriés tels que des agents
antimicrobiens, des anti-oxygènes, des agents stabilisants, des émulsifiants ou
épaississants.
Plusieurs catégories de pommades peuvent être
distinguées :
Ü les pommades proprement dites
(hydrophobes ou hydrophiles)
cérat : pommade réalisée
avec de la cire
onguent : pommade réalisée
avec résine
Ü crèmes : ce sont des pommades
multiphases composées d’une phase lipophile et d’une phase aqueuse. On trouve
des crèmes hydrophobes et des crèmes hydrophiles.
Ü gels : ce sont des pommades
constituées par des liquides gélifiés à l’aide d’agents gélifiants appropriés.
On distingue les gels hydrophobes (oléogels) et les gels hydrophiles
(hydrogels).
Ü pâtes dermiques : les pâtes
contiennent de fortes proportions de poudres finement dispersées dans le ou les
excipients.
Les propriétés physiques de la pommade (et donc des
excipients) sont importantes et peuvent favoriser l’action du PA ou avoir des
effets néfastes sur la peau. Par exemple des excipients comme la vaseline et la
lanoléine conviennent pour traiter une peau desséchée, avec hyperkératose. La
vaseline forme un film imperméable à la surface de la peau, empêchant ainsi la
perte d’eau ce qui favorise l’hydratation de la couche cornée. La lanoléine
pénètre dans la couche cornée et retient l’eau, elle renforce ainsi l’action de
la vaseline. Par contre si cette pommade est appliquée sur de peau suintante,
exsudante, les excipients vont entretenir l’humidité, vont favoriser la
macération et donc l’état de la peau va empirer. Nous avons ici un exemple de
l’importance du choix des excipients dans la bonne utilisation des médicaments.
Remarque : la pharmacopée envisage dans une
monographie particulière les pommades ophtalmiques qui doivent être stériles et
non irritantes.
8 – 3 - Conditionnement des poudres cutanées, des liquides
cutanés et des pommades
8 – 3 – 1 – tubes et pots
Généralement les pommades (au sens général de la
pharmacopée) sont conditionnées dans des tubes
en aluminium vernissé (recouvert de verni) ou en plastique, voire dans des pots
dermatologiques ou cosmétiques en plastiques ou en verres.
Les tubes en aluminium vernissé sont très utilisés
et présentent quelques avantages. Ils gardent les signes des pressions exercées
dessus pour récupérer le contenu. On a ainsi une idée sur la quantité de
médicament présent dans le tube et on évite l’entrée d’air qui pourrait diminuer
la stabilité de la pommade. Parfois, pour améliorer l’aspect extérieur du tube,
les industriels préfèrent utiliser l’aluminium laminé, matériau multicouche
dans lequel l’aluminium est recouvert sur ces deux faces de plastique. Les
tubes en plastiques sont en polyéthylène basse ou haute densité, en
polypropylène, polyamide, polytéréphtalate d’éthylène, polychlorure de
vinyle…Les tubes en plastiques, contrairement aux tubes en aluminium,
reprennent la forme d’origine après pression. Un tube vide a la même apparence
qu’un tube plein et après chaque utilisation, l’air pénètre dans le tube. Ces
différents points peuvent être considérés comme des inconvénients. Les tubes en
aluminium et en plastique présentent un avantage commun : avec ce type de
conditionnement, on limite au maximum le contact entre la pommade qui reste
dans le tube et les doigts de la personne qui soigne. Alors que ce contact est
difficilement limité quand la pommade est conditionnée dans un pot. A chaque
utilisation, la pommade sera souillée par les doigts. De plus, avec le
conditionnement dans un pot, la surface d’échange avec l’air est importante. La
stabilité et la conservation seront plus délicats.
Les poudres et les formes liquides (solution,
émulsion ou suspension) peuvent être conditionnées dans des flacons généralement en plastiques
(avec ou non un bec doseur) ou dans une bombe
aérosol (spray, forme pressurisée).
8 – 3 – 2 – les formes pressurisées
Les formes pressurisées sont des conditionnements
attractifs à l’œil et fonctionnels. Par contre, ils ne permettent pas de bien
contrôler la quantité de PA administré sur l’animal. Ce sont des préparations
délivrées dans des récipients spéciaux sous la pression d’un gaz. Les
récipients sont soit en métal, soit en verre (éventuellement recouvert d’un
film plastique de protection), soit en matière plastique. Ils sont munis d’une
valve qui assure l’obturation étanche du récipient en dehors de son utilisation
et la distribution du contenu à chaque utilisation. Il existe des valves
doseuses qui libèrent une quantité constante de produit. La libération du PA
est assurée soit par un gaz propulseur comprimé, soit par un gaz propulseur
liquéfié.
Flacon pressurisé avec gaz propulseur comprimé
Le gaz utilisé est soit de l’azote, du dioxyde de
carbone ou du protoxyde d’azote.
Le gaz propulseur et le PA (avec les excipients)
forment un système hétérogène constitué de 2 phases. Une phase gazeuse sous
haute pression et une phase contenant le PA (souvent en solution, mais cela
peut être une émulsion, une suspension ou une poudre). Lorsqu’on appuie sur le
bouton de la valve, la pression du gaz propulseur fait sortir le PA. Le PA est
éjecté sans modification chimique, mais est divisé plus ou moins finement (la
taille des particules obtenues dépend de la valve). Ce système présente
quelques inconvénients : au fur et à mesure de son utilisation, la
pression diminue (la phase contenant le PA est éjectée, donc le volume
disponible pour le gaz augmente). Il faut pour obtenir un système efficace, une
pression initiale importante (jusqu’à 6 atmosphères) et un flacon rempli à 50%
seulement (d’où l’utilisation de flacon opaque pour masquer le remplissage à
moitié).
Suivant le même principe, on peut remplacer le gaz
propulseur par des pompes mécaniques ou conditionner le PA dans une poche
d’aluminium pour le séparer du gaz propulseur et obtenir une libération totale.
Schéma flacon pressurisé
Schéma
flacon avec poche en aluminium et photo d’une poche aluminium isolée
Flacons pressurisés avec gaz propulseurs liquéfiés
C’est un système proche de celui que nous venons de
décrire, mais ici le gaz propulseur se trouve dans un équilibre
Donc on retrouve les deux phases du système
précédent, avec la phase supérieure gazeuse et la phase inférieur constituée du
PA, des excipients et du gaz liquéfié. Quand on appuie sur la valve, le gaz
éjecte le PA + gaz liquéfié. Au contact de l’atmosphère, le propulseur liquéfié
s’évapore ce qui provoque la dispersion de la préparation en particules dont la
taille dépend du rapport PA/propulseur.
Après libération du PA, quand on relâche la valve,
une partie du propulseur liquéfié se transforme en propulseur gazeux à
l’intérieur du flacon. Ainsi, la pression dans le flacon reste constante
(contrairement au système précédent). Par contre, ce système est très sensible
aux variations de température : une augmentation de la température
entraîne une augmentation de la pression (risque d’explosion), une diminution
de la température entraîne une diminution de la pression (risque d’inefficacité).
En utilisant ce système, il est possible de remplir le flacon à 85% de son
volume.
Les propulseurs utilisés : avant on utilisait
les chlorofluorocarbones (CFC) connus
sous les noms commerciaux Fréon®, Forane®, Flugère® (ex :
fréon® 11 : trichloromonofluorométhane) et qui présentent de nombreux
avantages (bon solvant, ininflammable) mais également des inconvénients (en
partie responsable de la dégradation de la couche d’ozone, entraîne un retard à
la cicatrisation). Actuellement, on utilise des hydrocarbures liquéfiés
(propane, butane, isopropane) mais ces gaz sont très inflammables.
On conditionne ainsi de poudres (en suspension dans
le propulseur), des liquides ou des mousses.
Les mousses
sont des produits constitués par la dispersion d’un volume important de gaz
dans une préparation liquide contenant généralement un ou plusieurs PA, un
agent de surface assurant leur formation et divers autres excipients
(pharmacopée Xème édition).
8 – 3 – 3 – les matrices de polymère
D’autres formes sont disponibles en pharmacie
vétérinaire, elles concernent les antiparasitaires externes. Parmi ces formes,
on trouve une spécialité sous la forme d’un feutre, des colliers antiparasitaires et une
spécialité présentée sous la forme d’une boucle auriculaire.
Le feutre (Cypertic®) est une présentation particulière permettant d’appliquer l’antiparasitaire sur une zone précise (au niveau de la tique dans le cas présent).
Il est possible de formuler les antiparasitaires
externe dans des matrices en PVC (polyvinyl, les initiales proviennent de
l’anglicisme polyvinyl chloride) et de fabriquer des colliers ou des boucles
d’oreilles. Ce sont des formes à libération progressive et prolongée du PA. Le
PA est en suspension dans la matrice de PVC, il peut se déplacer, subir des migrations
en fonction de facteurs physiques (gradient de concentration, pression de
vapeur saturante). Les PA volatils sont libérés par la matrice, forment un
nuage autour de l’animal, se répartissent sur l’ensemble du corps de l’animal
et le protègent. Les PA non volatils mais lipophiles passent de la matrice du
collier à la couche cornée de la peau de l’animal (s’il y a un contact intime
entre ces deux éléments). Ils se solubilisent dans le ciment intercellulaire de
la couche cornée et sous l’influence du gradient de concentration, se
répartissent sur le corps. Bien sûr, les régions cutanées situées à proximité
du collier sont mieux protégées. Le principe des boucles auriculaires est
semblable à celui des colliers (un PA peu volatil en suspension dans la matrice).
Mais, contrairement au collier, qui protège l’animal qui le porte, la boucle ne
protège pas l’animal seul, mais le troupeau. En effet, ce sont les contacts
répétés entre les animaux qui portent cette boucle qui permet le passage du PA
sur la peau.
Boucles auriculaires
8 – 3 – 4 - les timbres cutanés
Il existe une présentation particulière en pharmacie
humaine qui est intéressante et qui peut être utile au vétérinaire. Pour cette
raison, nous allons envisager rapidement cette forme : les timbres cutanés ou
patch. Cette forme particulière est utilisée en médecine humaine
pour permettre la libération prolongée de nicotine et également d’anesthésiques
locaux. Dans le premier cas, l’objectif est la pénétration transcutanée de la
nicotine (par voie orale cela n’est pas possible car il y a un effet de premier
passage hépatique intense, donc une biodisponibilité limitée), alors que dans
le cas des anesthésiques, on recherche une anesthésie locale. Malgré quelques
petites variations, l’organisation générale des timbres est constante et est
représentée ci-dessous.
Coupe transversale et vue supérieur d’un timbre
cutané
photo du timbre cutanée
9 - Les
médicaments homéopathiques
9 – 1 – définitions
Toutes les formes que nous avons présentées en
fonction de la voie d’administration sont des médicaments allopathiques.
Allopathie
(allos : autre , pathos : maladie) : un médicament allopathique
agit directement sur les causes des maladies (ex : infection bactérienne à utilisation d’un antibiotique)
ou sur un symptôme ou syndrome (inflammation à utilisation d’un anti-inflammatoire) ou encore a une action
substitutive (diabète à utilisation d’insuline). En allopathie, on utilise des doses
pondérales de PA et parfois ces doses sont responsables d’effets néfastes.
C’est le principal reproche fait à l’allopathie.
On trouve également, dans la pharmacie vétérinaire,
des médicaments homéopathiques (environ 130 spécialités d’après le DMV, cédérom
1997).
Homéopathie
(homoios : semblable, pathos : maladie) : thérapeutique
développé, en particulier par Hahnemann, à partir de 3 principes :
Utilisation de doses infinitésimales
Observation du malade dans son unité
psychosomatique
Loi des similitudes
La loi des similitudes (similia similibus curantur)
se résume dans l’hypothèse que les symptômes d’une maladie peuvent être
traités, à dose infinitésimale, par une drogue végétale, animale, minérale ou
synthétique, capable de produire à dose forte les mêmes symptômes sur l’homme
sain.
Pour préparer les doses infinitésimales, il est
nécessaire de diluer (déconcentrer) une matière première concentrée. Cette
matière première est la souche du médicament homéopathique. Le plus
souvent la souche est une teinture mère.
Teinture mère : préparation liquide obtenue à
partir d’une matière première végétale ou animale à l’aide d’éthanol.
Généralement en homéopathie, on la prépare à partir d’une matière première
réduite en poudre et séchée en prenant 1 partie (en masse) de matière première
et 10 parties de solvant. Le procédé extractif est soit la macération, soit la
percolation (encore appelé lixiviation). Elle peut être désignée par
l’abréviation TM.
9 – 2 - Déconcentration
On peut réaliser des dilutions (pour les liquides)
ou des triturations (pour les solides) centésimales ou décimales. Après chaque
dilution, il est indispensable de dynamiser le système avant de faire la
dilution suivante, on mélange au moins 100 fois le système…
|
Dilutions centésimales |
Dilutions décimales |
||
|
|
|
1 volume de souche 9 volumes de véhicule dynamiser |
1 DH (ou 1D ou 1X) |
|
1 volume de souche 99 volumes de véhicule dynamiser |
1 CH (ou C) |
1 volume de 1DH 9 volumes de véhicule dynamiser |
2DH |
|
|
|
1 volume 2DH 9 volumes de véhicule dynamiser |
3 DH |
|
1 volume 1CH 99 volumes de véhicule dynamiser |
2 CH
|
1 volume 3DH 9 volumes de véhicule dynamiser |
4 DH |
Etc. …
Ainsi 1 CH correspond à 2 DH, 2 CH à 4 DH, mais le
nombre de dynamisation n’est pas le même. 4 CH correspond à une dilution 1/108
.
9 – 2 –
1 – Dilutions
Le véhicule utilisé est l’alcool 70%. Dans certains
cas, pour la première dilution ou la dernière dilution, d’autres véhicules
peuvent être utilisés :
* l’eau : pour les substances
pratiquement insolubles dans l’alcool.
* des volumes égaux d’eau et d’alcool à 60%,
pour les substances peu soluble dans l’alcool. dans ce cas, l’eau est d’abord
utilisé puis, après dissolution, l’alcool est ajouté.
* l’alcool : pour les substances
pratiquement insolubles dans l’eau mais solubles dans l’alcool.
9 – 2 – 2 – Triturations
Le véhicule utilisé est le lactose. On effectue la
préparations des triturations de la façon suivante :
Dans un mortier, on pulvérise la souche solide. On
ajoute alors une petite quantité de lactose et on triture longuement et
soigneusement. On ajoute peu à peu le lactose, jusqu’à utilisation de 99
parties de lactose (dans le cas des déconcentrations centésimales). On obtient
la première centésimale. Opérez de la même manière jusqu’à l’obtention de la
trituration de hauteur voulue.
Remarque : il est possible de passer en milieu
liquide au-delà de 3 CH.
9 – 3 – l’imprégnation
Il est possible de faire, à la suite des
déconcentrations, des imprégnations. L’imprégnation est une technique qui
consiste à fixer une dilution homéopathique sur un support : granules,
globules, comprimés, poudre de lactose.
9 – 3 – 1
– les supports
Les granules se présentent sous forme de petites
sphères d’une masse de 50 mg environ, constituées d’un mélange de lactose et de
saccharose.
Les globules se présentent sous forme de petites sphères
d’une masse de 3 mg à 5 mg, constituées d’un mélange de lactose et de
saccharose.
Les comprimés, d’une masse de 0,1 g environ, sont
préparés par compression de lactose ou de saccharose ou d’un mélange de lactose
et de saccharose.
9 – 3 – 2 – l’imprégnation
Les supports sont imprégnés avec une dilution
homéopathique dans la proportion de
* 1 % V/m pour les granules, les globules et
les poudres
* 2 % V/m pour les comprimés
Toutes ces formes prennent la dénomination de la
dilution avec laquelle elles ont été imprégnées.
Exemple d’étiquette de médicament vétérinaire
homéopathique : Vétophyl® dermatoses sèches :
Les médicaments homéopathiques sont administrés par
les mêmes voies que les médicaments allopathiques. On trouve ainsi parmi les
médicaments homéopathiques vétérinaires :
* des solutions buvables
* des solutions injectables
* des suspensions buvables
* des poudres orales
* des comprimés
* des pommades
Les différentes spécialités homéopathiques sont
utilisées pour soigner des animaux de compagnie mais aussi des animaux de
rente.